शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सहायता प्राप्त औषधि की खोज में एक नई सीमा का पता लगाया है जो ऐसी औषधियां  विकसित करने में सहायक बन सकता है, जो हानिकारक प्रोटीनों के बीच -प्रोटीन परस्पर अंतः क्रिया (इंटरेक्शन) को रोक सकती हैं जिससे कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) या कोलेस्ट्रॉल स्तर में वृद्धि जैसी स्थितियों का  जन्म हो सकता हैं।

प्रोटीन हमारे स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण हैं और वे हमारे शरीर को कई प्रकार के कार्य करने में सहायता करते हैं। तथापि, कभी-कभी, जब प्रोटीन गलत तरीके से परस्पर क्रिया करते हैं तब वे विभिन्न बीमारियों का कारण बन सकते हैं। चिकित्सा के क्षेत्र में बड़ी चुनौतियों में से एक लाभकारी अंतःक्रियाओं को प्रभावित किए बिना ऐसी  हानिकारक अंतःक्रियाओं को रोकना है।

परंपरागत रूप से, वैज्ञानिकों ने छोटे अणुओं को औषधियों के रूप में विकसित करने का प्रयास किया है, जो अधिमानतः(प्रिफेरेंशियली) प्रोटीन-प्रोटीन अंतः क्रिया (प्रोटीन –प्रोटीन इंटरैक्शन -पीपीआई) साइटों से जुड़ेंगे और प्रतिस्पर्धी अवरोधक के रूप में कार्य करेंगे। हालाँकि, ऐसी औषधियां ढूँढना जो इन प्रोटीन अंतःक्रियाओं को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध कर सकें, कठिन हो गया है क्योंकि जिन क्षेत्रों में प्रोटीन परस्पर क्रिया करते हैं वे अक्सर बड़े और सुगम होते हैं और जहाँ ऐसी औषधि को पकड़ने के लिए कोई स्पष्ट स्थान नहीं होता है।

पीपीआई को रोकने के लिए बड़े पेप्टाइड्स या एंटीबॉडी का उपयोग करना सामान्यतः प्रयोग में आने वाला जाने वैकल्पिक उपाय है। लेकिन बढ़ी हुई लागत, भंडारण की कठिनाई और औषधि को शरीर में प्रविष्ट करने  (इंजेक्शन) के तरीके के कारण ये अक्सर अवांछनीय होते हैं। इसलिए, औषधि (फार्मास्युटिकल) उद्योग हमेशा छोटे अणुओं की तलाश में रहते हैं जिन्हें आमतौर पर गोली के रूप में लेना आसान हो।

एक आशाजनक नया दृष्टिकोण एलोस्टेरिक इनहिबिटर कहलाने वाले का उपयोग करना है। ये ऐसी औषधियां हैं जो प्रोटीन के एक अलग हिस्से को बांधती हैं, जहां मुख्य क्रिया हो रही है उससे बहुत दूर, लेकिन फिर भी वे प्रोटीन के व्यवहार को बदलने में सफल होती हैं। यह हानिकारक अंतःक्रियाओं को प्रभावी ढंग से रोक सकता है। कठिन हिस्सा लक्ष्य करने के लिए प्रोटीन पर इन विशेष स्थानों को ढूंढना है, जो अक्सर केवल संक्षिप्त रूप से दिखाई देते हैं या छिपे होते हैं।

इस चुनौतीपूर्ण समस्या का समाधान विज्ञान और प्रौद्योगिकी विभाग के अंतर्गत एक स्वायत्त संस्थान एस.एन. बोस नेशनल सेंटर फॉर बेसिक साइंसेज, कोलकाता के डॉ. सुमन चक्रवर्ती की टीम ने सरफेज फार्मास्यूटिकल्स के सहयोग से किया है।

जर्नल ऑफ केमिकल इंफॉर्मेशन एंड मॉडलिंग में हाल ही में प्रकाशित एक लेख में, उन्होंने प्रोटीन सतह पर वैकल्पिक बाइंडिंग पॉकेट और हॉटस्पॉट की भविष्यवाणी और पहचान करने के लिए एक नए कम्प्यूटेशनल प्रोटोकॉल का प्रस्ताव दिया है, जिसे उन्नत कंप्यूटर सिमुलेशन दृष्टिकोण के साथ कार्यात्मक साइट (पीपीआई इंटरफ़ेस) के साथ एलोस्टेरिक रूप से जोड़े जाने की गारंटी है।

एक परीक्षण मामले के रूप में, उन्होंने पीसीएसके9 नामक प्रोटीन को देखा है, जो कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन रिसेप्टर (एलडीएलआर) नामक एक अन्य प्रोटीन के साथ बातचीत करके रक्त में कोलेस्ट्रॉल के स्तर को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह स्थापित किया गया है कि पीसीएसके9-एलडीएलआर इंटरैक्शन में वृद्धि से एलडीएल स्तर ऊंचा हो सकता है, जो हृदय रोग का एक प्रमुख योगदान कारक है।

हालाँकि कुछ मौजूदा उपचार पीसीएसके9 को लक्षित करके कोलेस्ट्रॉल के स्तर को प्रबंधित करने में सहायता करते हैं, लेकिन वे महंगे हो सकते हैं और सभी के लिए उपयुक्त नहीं हैं। यही कारण है कि एक छोटी-अणु दवा ढूंढना जो मौखिक रूप से ली जा सकती है और पीसीएसके9-एलडीएलआर इंटरैक्शन को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध कर सके तो वह बहुत क्रांतिकारी परिवर्तन ला  सकती है।

डॉ. चक्रवर्ती की टीम ने पीसीएसके9 प्रोटीन के उन हिस्सों की पहचान करने में रोमांचक प्रगति की है जिन्हें इन छोटे-अणु औषधियों से लक्षित किया जा सकता है। उन्होंने यह तर्क देने के लिए बुनियादी ऊष्मागतिकी (थर्मोडायनामिक्स) के विचारों का उपयोग किया है कि एलोस्टेरिक पॉकेट्स की पहचान करने के लिए एलोस्टेरी की द्विदिशात्मक प्रकृति का लाभ उठाया जा सकता है। वे दिखाते हैं कि यदि किसी प्रोटीन (जैसे एलडीएलआर) या सब्सट्रेट अणु से बंधने से लक्ष्य प्रोटीन (जैसे पीसीएसके9) के दूर के स्थान पर एक गठनात्मक परिवर्तन होता है, तो वह गठनात्मक परिवर्तन बाध्यकारी संबंध से जुड़ा होना चाहिए।

अनिवार्य रूप से, उनका प्रस्ताव है कि किसी को प्रोटीन की बाध्य और अबाधित (अनबाउंड) अवस्थाओं के गठनात्मक संयोजन की तुलना करने की आवश्यकता है। फिर औषधि  की खोज के लिए अबाधित व्यवस्था (अनबाउंड सिस्टम) में अधिमानतः विद्यमान  अद्वितीय अनुरूपताओं और क्षेत्रों  को लक्षित किया जाना चाहिए। यदि अबाधित व्यवस्था (कुछ छोटे अणुओं की पहचान की जा सकती है जो प्रोटीन संरचना को अनबाउंड अवस्था में लॉक कर सकते हैं, तो इससे पीपीआई इंटरैक्शन के बंधन या क्षमता में बाधा आएगी।

एक अकादमिक अनुसंधान प्रयोगशाला और एक फार्मास्युटिकल कंपनी के बीच सहयोग से विकसित यह दृष्टिकोण केवल कोलेस्ट्रॉल कम करने के बारे में नहीं है – बल्कि यह औषधियों को डिजाइन करने के लिए एक नया प्रतिमान बनाने के बारे में है जो प्रोटीन को अधिक चतुराई से लक्षित करके व्याधियों को रोक सकता है।

प्रकाशन: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00294

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